Anticuerpos en Reumatología III
Anticuerpos en Artritis Reumatoide
La artritis reumatoide (AR) es una de las principales artropatías inflamatorias, constituyendo una enfermedad sistémica, que produce una poliartritis simétrica con afectación de pequeñas y grandes articulaciones de curso progresivo y erosivo en ausencia de tratamiento. Los principales anticuerpos relacionados con la AR son el factor reumatoide (FR) y los anticuerpos antipéptido citrulinado (ACPA) aunque hay que recordar que aproximadamente un 20% de las AR pueden ser seronegativas.
Factor Reumatoide (FR)
El FR son anticuerpos dirigidos frente a epitopos de la fracción constante (Fc) de la IgG humana. Generalmente se trata de anticuerpos de clase IgM pero pueden ser también de clase IgG, IgA e IgE. Las técnicas fundamentales de determinación son la técnica de aglutanación con látex o la nefelometría. Existen también métodos de determinación mediante ELISA. Aunque es una prueba que se realiza habitualmente en el diagnóstico de la AR y está incluido en los criterios de clasificación hay que recordar que no es específico de la AR. El FR puede ser positivo en otras enfermedades como las crioglobulinemias, el síndrome de Sjögren, la esclerosis sistémica o el lupus eritematoso sistémico entre otras. También puede encontrarse concentraciones plasmáticas elevadas de FR en enfermedades infecciosas como la lepra, la tuberculosis o en la endocarditis bacteriana subaguda. Todo proceso infeccioso crónico es susceptible de inducir positividad del FR si produce una activación mantenida del sistema inmune. Puede ser positivo en 3-5% de individuos sanos pudiendo llegar estos porcentajes hasta el 10-15% en mayores de 60 años.
La positividad del FR tiene no solo papel diagnóstico si no también en el pronóstico de la AR y se ha asociado con formas más agresivas de la enfermedad relacionándose con mayor riesgo de erosiones, mayor número de articulaciones inflamadas así como con el desarrollo de nódulos reumatoideos y vasculitis. De esta forma los paciente FR positivos presentan una afectación más agresiva con mayor carga inflamatoria, mayor riesgo de erosiones y de desarrollo de manifestaciones extraarticulares. Se ha asociado también una mayor tasa de mortalidad en estos pacientes aunque con la introducción de las terapias el pronóstico ha mejorado de forma considerable. Se ha asociado también la presencia del FR con mejor respuesta a determinados fármacos como es la depleción de linfocitos B mediante fármacos que antagonizan el CD20 si bien esto no indica que los pacientes seronegativos no puedan responder a estas terapias.
Anticuerpos Antipéptido Citrulinado (ACPA)
Los ACPA son anticuerpos que presentan una elevada especificidad para la AR y dirigidos contra proteínas citrulinadas que generalmente se determinan mediante técnicas de ELISA. Dichas proteínas son las que contienen residuos de citrulina. El proceso de citrulinización se produce por el cambio del aminoácido arginina por citrulina mediante la intervención de la enzima peptidilargininadeiminasa (PAD) lo que provoca cambios conformacionales y lo que lleva a su vez a cambios en cuanto a las propiedades antigénicas.
ACPA-related RA immunopathogenesis. ACPAs activate macrophages via IC formation and agonistic activity. They bind to the grp78 protein and TLR4 on the cell surface to elicit an inflammatory response. Additionally, through the binding of ICs and Fc R, proinflammatory cytokines and M-CSF are released (A). Neutrophils and ACPAs interact in a self-perpetuating manner. As NETosis releases massive amounts of citrullinated antigens to drive ACPA production, the ACPA formation of ICs promotes further neutrophil netting and the release of degradative enzymes and reactive oxygen species upon binding with Fc R (B). Autoreactive B cells baring surface ACPAs can serve as APCs to promote citrulline-specific T cell maturation/diferentiation and secrete various proinflammatory cytokines (C). Direct ACPA targeting enhances osteoclast diferentiation. The binding of ICs via Fc R activates osteoclasts and promotes proinflammatory cytokine production (D). ACPAs interact with citrullinated cellular proteins and enhance fibroblast migration (E). Complement activation takes place via both the classical pathway and the alternative pathway. ACPAs also cross-react with type II collagen within joint cartilage, resulting in joint destruction (F). ACPAs, anti-citrullinated peptide antibodies; RA, rheumatoid arthritis; TLR4, Toll-like receptor 4; Fc R, Fc gamma receptors; IC, immune complex; C5a, complement 5a; M-CSF, macrophage colony-stimulating factor. Fuente: Wu, C.-Y.; Yang, H.-Y.; Lai, J.-H. Anti-Citrullinated Protein Antibodies in Patients with Rheumatoid Arthritis: Biological Effects and Mechanisms of Immunopathogenesis. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4015. https://doi.org/10.3390/ijms21114015
Dicho proceso tiene lugar fundamentalmente a nivel pulmonar, y no articular, y se ha visto que se ve favorecido por el hábito tabáquico. De ahí que el tabaquismo sea el factor exógeno, y modificable, que más se ha implicado con el desarrollo de AR. El desarrollo de estos anticuerpos puede preceder en varios años al desarrollo de la sintomatología de forma que paciente con artralgias inflamatorias y positividad de los ACPA, especialmente a título elevado, tienen un elevado riesgo de desarrollar AR (por lo que se ha introducido el concepto de preAR). Pacientes predispuestos genéticamente y expuestos a ciertos factores ambientales (como puede ser el tabaco) desarrollarían autoinmunidad que puede preceder en años a la aparición de la sintomatología.
Fuente: Mankia, K. and Emery, P. (2016), Review: Preclinical Rheumatoid Arthritis: Progress Toward Prevention. Arthritis & Rheumatology, 68: 779-788. https://doi.org/10.1002/art.39603
Los ACPA son los autoanticuerpos más específicos de la AR hasta la fecha llegando en algunos estudios a presentar una especificidad del 98-99% ( frente a la especificidad en torno al 85% del FR). Su sensibilidad es similar a la del FR situándose en torno al 80%. A pesar de su elevada especificidad pueden ser positivos, generalmente a título bajo en el 1-2% de la población general y en otras enfermedades reumatológicas como la artritis psoriásica, el lupus o el síndrome de Sjögren, generalmente en <10% de los pacientes.
Como se mencionaba anteriormente, los ACPA, se determinan generalmente por ELISA, siendo el método más empleado los anticuerpos anti péptido citrulinado clíclico de 2⁰ generación (ACCP2) o de 3⁰ generación (ACCP3). Ambos términos se utilizan en ocasiones indistintamente por error, siendo los ACCP los que realmente se emplean en práctica clínica y cuyos títulos ofrece el laboratorio. Dichos péptidos son sintéticos y carecen de correspondencia u homología con ninguna proteína humana. Ambos tienen una especificidad mayor que los ACCP 1 cuya secuencia se correspondían con la filagrina humana. Actualmente hay métodos para detectar la especificidad de estos anticuerpos gente diferentes antígenos humanos citrulinados como antivimentina, antienolasa, antifibrina en otros, pero esto no ofrece una mayor rentabilidad diagnóstica en práctica clínica y generalmente se emplean en investigación.
La presencia de ACPA, como ocurría con la positividad del FR, se ha asociado con un peor pronóstico. Dichos autoanticuerpos se han asociado a un mayor componente sistémico y mayor actividad clínica, mayor progresión radiográfica, mayor riesgo
de manifestaciones extraarticulares, mayor riesgo cardiovascular y una mayor morbimortalidad. Particularmente la presencia de ACPA, especialmente a títulos elevados, se ha asociado a mayor riesgo de desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial. Por el contrario su positividad también se ha relacionado con la respuesta a algunas terapias biológicas como rituximab y abatacept, sobre todo a títulos elevados.
Otros anticuerpos en AR
1. Anticuerpos antiproteínas carbamiladas (anti-CarP)
Los anti-CarP reaccionan frente a péptidos carbamilados. Dicho proceso consiste en la sustitución de un residuo de lisina por homocitrulina. No se produce por acción enzimática y precisa de cianato para su producción. A pesar de que la citrulina y la homocitrulina son estructuralmente similares y que puede haber reaccción cruzada entres los ACPA y los anti-CarP, ambos anticuerpos son diferentes. Al igual que los ACPA, los antiCarP pueden reaccionar frente diferentes proteínas cabamiladas como fibrinógeno, albúmina, vimentina... pero no frente la viementina citrulinada. Presentan una elevada especificidad que puede llegar a ser del 90%. Pueden ser positivos en torno al 4-20% de los pacientes ACPA negativos pero no presentar mayor poder diagnóstico que los ACCP2. Entre sus posibles usos se ha postulado que podrían diferenciar entre AR de inicio tardío frente polimialgia reumática y predecir el desarrollo de AR independientemente de los ACPA, aunque la triple seropositividad de ACPA, FR y anti-CarP se asocia a una mayor probabilidad). Se detectan con mayor probabilidad en familiares de primer grado de pacientes con AR que en controles sanos y disminuyen con la edad. Se pueden detectar en otras enfermedades reumatológicas como en espondiloatritis o ERAS. Se han asociado también a peor pronóstico con mayor grado de progresión de la enfermedad, aun en pacientes ACPA negativos, mayor riesgo cardiovascular y a una mayor mortalidad.
2. Anticuerpos frente proteínas acetiladas
La acetilación es un proceso enzimático, no bien conocido, que también conduce a cambios conformacional de las proteínas confiriéndole un mayor poder antigénico al poseer residuos de lisina acetilados. Suelen reaccionar frente vimentina o alpha-enolasa acetiladas. Aparecen en torno al 40% de los pacientes con AR, generalmente en pacientes ACPA positivos.
3. Anticuerpos frente proteínas oxidadas
El estrés oxidativo al producir es especies reactivas de O2 puede conducir a cambios postraslacionales confiriéndole una mayor antigenicidad detectandose anticuerpos frente diversas próteinas oxidadas como varios tipos de colágeno, proteoglicanos, albúmina, histona 2B, fibrinógeno o vimentina. No presentan reactividad cruzada con los otros anticuerpos y no se han asociado a las manifestaciones clínicas de la enfermedad pero si con la actividad y los recatantes de fase aguda.
Bibliografía Recomendada
1. López Longo FJ, González Fernández CM, Monteagudo Sáez I, Carreño Pérez L. Autoanticuerpos en la artritis reumatoide. Revista Española de Reumatología. 2002;1:27-35
3. Tratado de Enfermedades Reumáticas de la SER. Capíítulo 45. Páginas 251-256. Editorial Panamericana. 1ª Edición (2018).
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