Anticuerpos en Reumatología IV
ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA DE NEUTRÓFILOS (ANCA)
¿Qué son los ANCA?
Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) son autoanticuerpos dirigidos frente a antígenos de los gránulos primarios (o azudófilos) de los neutrófilos y los lisosomas de los monocitos.
¿Qué tipo de ANCA existen?
Se distinguen dos tipos de ANCA en función del patrón de inmunofluorescencia indirecta (IFI) y del tipo de antígeno frente al que reaccionan:
1. Patrón citoplasmático (c-ANCA) que suelen reaccionar frente la peroxidasa 3 (anti-PR3). Estos anticuerpos suelen asociarse a vasculitis especialmente a la Granulomatosis con poliangeitis (GPA). El patrón c-ANCA se debe a una fluorescencia difusa, fina y granulosa en el citoplasma, con un refuerzo en las zonas interlobulares del núcleo.
2. Patrón perinuclear (p-ANCA) que suelen reaccionar frente a la mieloperoxidasa (anti-MPO). Estos suelen asociarse más con otras vasculitis como la Poliangeitis microscópica (PAM) y en menor frecuencia con la Granulomatosis eosinofílica con poliangeitis (GEPA). El patrón perinuclear se caracteriza por una tinción alrededor del perímetro nuclear.
Se pueden identificar otros patrones por inmunofluorescencia que no se han asociado con vasculitis (x-ANCA) y es posible también detectar lo patrones previos pero que reaccionan frente a antígenos diferentes en otras patologías (como en la colitis ulcerosa o la hepatitis autoinmune tipo I) o incluso inducidos por fármacos (por ejemplo la cocaína contaminada con levamisol). El patrón p-ANCA atípico es hallado en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, predominantemente en colitis ulcerativa. En combinación con anticuerpos anti-Saccharomyces cervisiae, p-ANCA pueden ser de ayuda en la diferenciación de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, siendo el anticuerpo anti-Saccharomyces cervisiae más típico de enfermedad de Crohn y p-ANCA de colitis ulcerosa; sin embargo, el antígeno reconocido no es dirigido contra la MPO.
¿Cómo se determinan los ANCA?
Los ANCA se determinan de forma inicial o screening mediante IFI. Se pueden distinguir así los patrones que mencionábamos anteriormente: citoplasmático (c-ANCA), perinuclear (p-ANCA) y atípico (x-ANCA).
Una vez identificados los ANCA mediante IFI hay que identificar sobre que antígenos actúa y esta confirmación se realiza generalmente mediante inmunoabsorción ligado a enzima (enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA]).
La sensibilidad y la especificidad de ambas técnicas varían dependiendo de la extensión de la vasculitis, de la actividad clínica y de la metodología utilizada en la IFI o en el ELISA. Incluso si la IFI es negativa y la sospecha clínica es importante, deben realizarse las técnicas de ELISA, ya que se encuentran anticuerpos anti PR3 o anti-MPO hasta en el 5% de los sueros con IFI negativa.
Una de las limitaciones presente en la determinación de los ANCA por IFI es la interferencia con los anticuerpos antinucleares (ANA) de ahí que se recomiende la determinación simultánea de ambos antianticuerpos. La sensibilidad de la IFI está entre el 80-90% mientras que su especificidad es menor al 80% debido a la presencia de p-ANCA dirigidos a antígenos diferentes a la MPO. Por esta razón, el consenso de ANCA sugiere utilizar como tamizaje la técnica de IFI y posteriormente realizar una prueba confirmatoria contra los antígenos específicos por medio de ELISA.
En el caso del ELISA se han descrito falsos positivos en situaciones de hipergammaglobulinemia y en sueros de pacientes con inmunoglobulinas poliespecíficas como en pacientes infectados por VIH.
Hay que tener en cuenta también que se pueden detectar hasta en un 2% de la población sana.
¿Qué enfermedades se han asociado a los ANCA?
La mayor asociación establecida es con las vasculitis de pequeño vaso y tal es así que a dichas vasculitis se les denomina vasculitis asociada a ANCA.
En el caso de la GPA más del 90% presentan ANCA positivos en la forma sistémica activa descendiendo este porcentaje en las formas limitadas (en torno al 60%) y en los pacientes en remisión (40%). La asociación más frecuentes es el patrón c-ANCA con anti-PR3 positivos considerándose estos anticuerpos de elevada especificidad para la GPA sistémica activa.
En el caso de la PAM la mayoría van a presentar un patrón p-ANCA con anti-MPO positivos (en torno al 70%) mientras que muy pocos pacientes presentarán un patrón c-ANCA con anti-PR3 positivos.
Finalmente la GEPA es la vasculitis asociada a ANCA que más frecuentemente se puede encontrar con ANCAS negativos y en torno al 50% de los pacientes tendrán ANCA positivos que generalmente son p-ANCA anti-MPO.
La vasculitis renal limitada, que consiste en una glomerulonefritis paciinmune necrotizante, suele asociarse hasta en un 75-80% de los casos a p-ANCA anti-MPO.
Existe positividad de los ANCA en otras muchas patologías inflamatorias y autoinmunes sin que su presencia se haya podía relacionar con un papel patogénico y su significado sigue siendo incierto.
Pero no solo pueden ser positivos en este tipo de patologías si no que también los podemos detectar en patologías infecciosas. Es es caso por ejemplo de la endocarditis, especialmente por cocos Gram positivos, donde se han detectado casos de c-ANCA con anti-PR3 positivos e incluso con datos clínicos de vasculitis. Hasta un 20% de los pacientes VIH positivos pueden presentar positividad de los ANCA con especificidad diferente a anti-PR3 y anti-MPO y sin que se asocie a datos de vasculitis. En el caso de la amebiasis invasiva también se ha descrito la positividad de c-ANCA con especificidad anti-PR3.
Tabla. Enfermedades asociadas a ANCA
¿En qué otras situaciones los ANCA pueden ser positivos?
Además de las enfermedades anteriormente mencionadas existen ciertos agentes que son capaces de inducir la positividad de los ANCA. Entre estos agentes nos podemos encontrar:
1. Fármacos: los fármacos que más se han relacionado con la positividad de los ANCA son los antitiroideos empleados en el tratamiento de la enfermedad de Graves. Es el caso del propiluracilo y también de él metimazol. Aunque generalmente son frente antígenos diferentes, se han descrito casos de anti-MPO positivos con vasculitis asociada. Otros fármacos relacionados han sido la hidrazina, la penicilamina y el alopurinol.
2. Drogas: la asociación más establecida es con la cocaina especialmente si está contaminada con levamisol. En los pacientes que presentan lesiones de la línea media asociadas a la cocaína se pueden encontrar ANCA positivos hasta en más del 50% de los casos. Generalmente presentarán un patrón x-ANCA que va dirigido frente a la elastasa, aunque se ha descrito positividad frente anti-PR3.
3. Agentes ambientales: se ha descrito también la presencia de ANCA en pacientes con silicosis y asbestosis. En estos casos se ha descrito incluso patrón p-ANCA con anti-MPO positivos y clínica de vasculitis.
¿Cuál es el papel de los ANCA ?
Dentro del diagnóstico de vasculitis los ANCA van a presentar una elevada especificidad siempre y cuando estos sean realizados en un contexto clínico adecuado (importancia de la probabilidad pretest). De esta manera la positividad de c-ANCA anti-PR3 tiene una elevada especificidad en pacientes con sospecha de GPA mientras que el patrón p-ANCA con especificidad anti-MPO la tendrían para PAM y en menor medida para GEPA. La realización indiscriminada de estos test no aporta valorar diagnóstico y puede llevar a errores.
Ha pesar de presentar una elevada especificidad en las vasculitis asociadas a ANCA su papel en la patogenia continua siendo desconocido. Algunos datos que irían a favor de su efecto patogénico es el hecho de que los ANCA con especificidades frente PR3 y MPO serían capaces de favorecer la activación y degranulación de los neutrófilos lo que favorecería la producción de radicales libres, enzimas líticas y citoquinas proinflamatorias provocando daño endotelial.
Si que se ha podido establecer cierto poder pronóstico así como predecir un mayor riesgo de determinadas afectaciones orgánicas. Así por ejemplo los anti-PR3 suelen asociarse con mayor afectación de la vía aérea mientras que los anti-MPO son más frecuentes en los pacientes con glomerulonefritis rápidamente progresiva. Así mismo se ha visto que los pacientes anti-PR3 tienen una mayor tasa de recidivas frente a los pacientes anti-MPO. La persistencia de dichos anticuerpos tras la remisión, la seroconversión y el aumento de los títulos se ha asociado con mayor riesgo de recidiva. Se aconseja su determinación seriada ya que, en un 58% de los casos por IFI y un 75% por ELISA, su aumento anticipa la reactivación de la enfermedad.
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