Anticuerpos en Reumatología V

ANTICUERPOS EN LA ESCLEROSIS SISTEMICA

La Esclerosis sistémica (ES) pertenece al grupo de las enfermedades reumatológicas autoinmunes sistémicas (ERAS) y consiste en una enfermedad mediada por anticuerpos que provoca inflamación, vasculopatía y posterior fribosis de los tejidos. Se caracteriza por la afectación cutánea que puede ser limitada o difusa, la asociación al fenómeno de Raynaud que puede ser severo provocando úlceras e isquemia digital, así como afectación mutiorgánica pudiendo afectar al aparato locomotor, pulmón, corazón o riñón entre otros órganos y aparatos.

Como se mencionaba con anterioridad es una ERAS y el papel de los anticuerpos va a ser relevante en dicha patología confiriendo características fenotípicas y afectación orgánica diferente así como un distinto pronóstico, en función del tipo de autoanticuerpos presente. En los últimos años se han identificado nuevos autoanticuerpos asociados con dicha patología.

¿Qué autoanticuerpos se asocian a la ES?

En torno al 90-95% de los pacientes con ES presentarán positividad para anticuerpos antinucleares (ANA). En general es raro (<1%) que coexistan más de un tipo de estos anticuerpos en el mismo paciente por lo que se consideran excluyentes. La ausencia de ANA no permite excluir el diagnóstico de ES (entre el 5-9% presentan ANA negativo). Clásicamente los anticuerpos que se han asociado a la ES han sido dos:

1. ANA patrón anticentrómero (ACA). Se detectan en torno al 20-40% de pacientes con ES, generalmente en formas limitadas. Rao en las formas difusas en las que puede aparecer en el 2-7% de los pacientes. Presentan un patrón centrómero en IFI (AC-3). No son específicos de la ES y pueden ser identificados en otras ERAS como el Síndrome de Sjögren, el lupus eritemaso sistémico, la artritis reumatoide y otras enfermedades como la cirrosis biliar primaria. Descrito con mayor frecuencia en la raza caucásica que en la afroamericana o asiática. Se han asociado sobre todo con el desarrollo de hipertensión pulmonar (HTp) que suele ocurrir tras varios años de enfermedad. Aunque es raro se ha descrito también enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID), cardiomiopatia o afectación renal. El tiempo entre el inicio del Raynaud y el desarrollo de otra afectación orgánica suele ser de varios años.

2. Anticuerpos antitopoisomerasa I (anti-Scl70). Presentan una patrón de IFI de ANA tipo nuclear granular fino (AC-4). Existe también un patrón de IFI denominado antiDNA topoisomerasa I-like que se ha asociado formas difusas severas (AC-29). En presencia de este patrón se recomienda realizar test específicos para anti-Scl70. Se consideran específicos de la ES. No parece presentar predominio en función de la raza. Se asocian generalmente a ES difusa (55-91%) frente a la limitada (15%) y confieren un mayor riesgo de EPID. También se han asociado con mayor riesgo de crisis renal esclerodemiforme, mayor grado de afectación gastrointestinal y cardíaca. Otras asociaciones son las contracturas articulares y mayor riesgo de úlceras digitales. No obstante no se ha podido establecer un claro papel patogénico en la enfermedad. Lo pacientes con este tipo de anticuerpos presentan un peor pronóstico. El tiempo desde el inicio del Raynaud y la afectación a otros niveles suele ser corto.

En los últimos años se han descrito otros anticuerpos asociados a esta patología. Entre estos anticuerpos podemos encontrar:

Anticuerpos antiRNA polimerasa III. Presentan un patrón ANA nuclear granular grueso en la IFI (AC-5). Se han asociado con afectación cutánea difusa rápidamente progresiva y crisis renal esclerodemiforme. Se han asociado también a ectasia vascular antral gástrica. Generalmente estos pacientes presentan una edad mayor al diagnóstico y un mejor pronóstico. Pero si se ha sugerido una mayor asociación a neoplasias como mamá, hematológicas, gastrointestinales y ginecológicas.
Anticuerpos AntiU3 RNP (antifibrilarina). Se identifican en torno al 4-10 % de pacientes con ES sobre todo formas difusas y son más frecuentes en raza afroamericana. Producen un patrón de ANA nucleolar grumoso (AC-9). Se han asociado con mayor riesgo de EPID e HTp de debut precoz. Se han asociado también con mayor grado de afectación gastrointestinal, miopatía y afectación del sistema nervioso periférico (polineuropatía). Presentan un peor pronóstico similar al de los pacientes con anti-Scl70.
Anticuerpos antiU1 RNP. Suelen presentar un patrón de ANA nuclear granular grueso (AC-5) y presentarse en overlaps y en torno al 6-7% de las ES. Son más frecuentes también en población afroamericana. El debut suele ocurrir en gente de menor edad. Más frecuente en formas limitadas (14%) que en formas difusas (3%). Suele asociarse al desarrollo de miositis y artritis. No está clara su asociación con mayor riesgo de EPID. Presentan un mejor pronóstico.
Anticuerpos antiTh/T0. Descritos en torno al 2-5% de pacientes con ES sobre todo forma limitada presentando un patrón de ANA nucleolar homogéneo (AC-8). Son los que más frecuentemente se detectan en pacientes con ES ANA negativos. Más frecuente en raza caucásica que en afro y latinoamericanos. Son los que se han asociado con un curso más corto entre Raynaud y afectación orgánica. Presentan mayor riesgo de EPID y de HTp. Se asociado también con afectación muscular. En contra con menor asociación renal y gastrointestinal. Presentan peor pronóstico.
Anticuerpos NOR90/hUBF. Se han descrito en torno al 5% de pacientes con ES y presentan un patrón de ANA nucleolar granular (AC-10). Se han descrito también en otras ERAS como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y síndrome de Sjögren. Se han reportado en pacientes con hepatocarcinoma. Se suele asociar a formas limitadas y afectación orgánica aunque la falta de estudios hace difícil establecer asociaciones claras.
Anticuerpos U11/U12 RNP. Se detecta en torno al 3% de los pacientes con ES y presentan un patrón de IFI nuclear granular (AC-2, AC-4, AC-5). Se ha asociado con EPID considerándose un factor de riesgos de EPID grave con elevada morbimortalidad.
Anticuerpos antiPM/SCL. Presentan un patrón de IFI nucleolar homogéneo (AC-8) y se han descrito en torno al 2% de los pacientes con ES. Aproximadamente un 25% de los pacientes presentarán un overlap con miopatía inflamatoria. Se han descrito también en pacientes con dermatomiosistis y polimiositis. La edad de debut suele ser menor. Se han asociado con miositis y afectación articular. También con un mayor grado de calcinosis (hasta 58% de los pacientes). En contraposición el riesgo de EPID es menor. El tiempo de evolución entre el Raynaud y la afectación orgánica suele ser mayor y suele presentar un mejor pronóstico.
Anticuerpos antiKu. Se encuentran en torno al 1.5-5% de los pacientes con un patrón de IFI nuclear fino (AC-4). Suele presentar formas limitadas y de debut a mayor edad. Se suele asociar a overlap con lupus eritematoso sistémico, así como como afectación muscular y artritis. Se han asociado también con enfermedad tiroidea y con neuralgia del trigémino. Menor frecuencia de afectación vascular y úlceras digitales, EPID e HTp. Se ha reportado mayor incidencia de neoplasias como melanoma, mama y carcinoma de células escamosas. Suelen presentar mejor pronóstico.
Anticuerpos antiRuvBL1/2. Patrón de ANA nuclear granular. Presentes en 1-2% de pacientes con ES generalmente difusa en overlap con miositis (está asociación entre ES difusa y miositis en rara en otros anticuerpos). Suele ser de debut más tardío y más frecuente en varones. Pueden presentar EPID que no suele ser severa y cardiomiopatia que si lo puede ser.
Anticuerpos anti-Eukaryotic Initiation Factor-2B (anti-eIF2B). Son anticuerpos con patrón anticitoplamáticos específicos de ES con ANA negativos. Descrito en 1% de pacientes con ES difusa se han asociado a EPID.

¿Cómo se detectan los autoanticuerpos que se asocian a la ES?

Para la determinación de los autoanticuerpos asociados a la ES se emplea la IFI (en HEp-2) como método de screening siendo para la mayoría de los autores el gold standard para la determinación de la mayor parte de los anticuerpos asociados a dicha enfermedad. Es un método de elevada sensibilidad y permite definir el título y patrón de los anticuerpos. Dentro de la IFI de los anticuerpos asociados a ES se distinguen fundamentalmente tres patrones:

1. Patrón anticentrómero (AC-3)

2. Patrón granular. Aquí se identifican anticuerpos como anti-Scl70, antiRNA polimerasa III, antiU11/U12 RNP, antiKu, antiU1 RNP y antiRuvBL1/2.

3. Patrón nucleolar. En este patrón se encontrarían anticuerpos como los antiU3 RNP, antiTh/T0 y los antiRNA polimerasa III (sobre todo cuando coexisten con los antiRNA polimerasa I).

Otra forma para realizar screening de los ANA sería mediante ELISA. Esta técnica permite también la determinación de antígenos específicos. De todas formas dada una menor sensibilidad de esta técnica muchos autores prefieren la IFI como método de screening.

Actualmente una vez determinados los ANA por screening ante sospecha de ES el test empleado para la detención de antígenos específicos suele ser el inmunoblot. Existen actualmente kits con perfil específico de ES que incluyen la mayor parte de los anticuerpos anteriormente descritos y presenta la ventaja de poseer una elevada especificidad.

No obstante hay que recordar que la ausencia de ANA no excluye el diagnóstico de ES como se mencionaba con anterioridad y ante una elevada sospecha sería conveniente detectar antígenos específicos empleando ELISA o inmunoblot.

¿Cuáles son las características generales de estos anticuerpos ?

Aunque muchas de ellas ya se han descrito con anterioridad en la siguiente tabla se recogen las principales características de estos autoanticuerpos.

Tabla 1. Características de los anticuerpos asociados a la ES

¿Con que manifestaciones se asocian con mayor frecuencia los diferentes anticuerpos en la ES?

Se han descrito anteriormente algunas de las manifestaciones que se asocian con mayor o menor frecuencia a los anticuerpos asociados a la ES que se resumen en la siguiente tabla.

Tabla 2. Autoanticuerpos y manifestaciones en la ES